La più antica attestazione di presenza cristiana in Liguria è l'iscrizione sepolcrale di un bambino graffita su una tegola ritrovata a Perti nel Finalese databile all'anno 362.
La diocesi di Genova originariamente era suffraganea dell'arcidiocesi di Milano. Primo vescovo storicamente documentato è Diogene che nel 381 partecipò ad un sinodo di Aquileia. Altri vescovi dei primi secoli sono noti: San Valentino, San Felice, San Siro, San Romolo, ma la loro collocazione cronologica non è certa: Dal vescovo Siro prese il nome la cattedra episcopale di Genova.
L'arcivescovo di Milano nel 568 fuggì in Liguria durante le persecuzioni dei Longobardi ariani e qui installò la sua sede. La presenza del culto di santi ambrosiani ne ha conservato la traccia. Dalla metà del VII secolo san Giovanni Bono ritornò alla sede lombarda. Un successore di Giovanni Bono, Giovanni I, partecipò nel 679-680 al sinodo di Roma convocato da papa Agatone.
Nel 1118 papa Gelasio II di passaggio a Genova consacrò la cattedrale, San Lorenzo.
Durante l'episcopato di Siro II, nel 1133, Genova fu elevata al rango di arcidiocesi metropolitana da papa Innocenzo II. Le vennero assegnate come diocesi suffraganee Mariana, Nebbio e Accia in Corsica, con Bobbio e Brugnato sul continente.
La riforma della Chiesa nel Cinquecento ebbe origine già dall'attività di gruppi di fedeli laici legati all'oratorio del Divino Amore, in specie Ettore Vernazza. Il processo di riforma tridentino fu sviluppato nel secolo XVII dal cardinale Durazzo.
I secoli XVI-XIX videro la fioritura di santi di particolare rilievo. Santa Caterina da Genova che si distinse per il servizio ai malati e la dottrina mistica, la beata Vittoria de Fornari Strata fondatrice delle monache annunziate celesti. Nell'Ottocento in diocesi fu attiva una presenza di cattolici impegnati nelle attività sociali, in questo ambito si distinsero poi, nel Novecento, l'arcivescovo Tommaso Reggio e don Luigi Orione.
Nel 1892, scorporando una parte del territorio orientale, fu creata la diocesi di Chiavari.
Il 30 settembre 1986 la diocesi di Bobbio fu annessa a quella di Genova, tale unione non ebbe però durata e il 16 settembre 1989 il territorio di Bobbio venne staccato da Genova ed aggregato a Piacenza formando la nuova diocesi di Piacenza-Bobbio
Negli anni Novanta del Novecento la diocesi di Genova ha attivato una collaborazione missionaria a San Domingo e Cuba.