Le circostanze, che hanno determinato le condizioni per la costituzione di un Ospedale d'ispirazione evangelica, risalgono al 1848, anno in cui il Re Carlo Alberto di Savoia promulgò lo Statuto Fondamentale della Monarchia di Savoia, più comunemente noto come Statuto Albertino. Con tale normativa si riconoscevano sostanzialmente la libertà di coscienza e l'eguaglianza di tutti i sudditi davanti alla legge, pur permanendo alcune forme di discriminazione. A titolo esemplificativo coloro che non appartenevano alla religione di maggioranza potevano incontrare delle difficoltà ad essere accolti negli ospedali, oppure dovevano sottostare a pressioni e vessazioni a causa della loro diversa confessione.
Nella città di Genova questo disagio era particolarmente sentito per il numero sempre crescente di presenze evangeliche nella città. Grazie al porto e al correlato sviluppo delle attività commerciali, infatti, nell'Ottocento vi si erano insediate numerose comunità straniere, provenienti da Paesi protestanti del Centro e Nord dell'Europa e stabilitisi nel capoluogo ligure in occasione dei traffici mercantili.
Durante la diffusione di un'epidemia di colera si rese necessario predisporre una struttura di accoglienza per gli evangelici, in modo da sottrarli al pressante proselitismo cattolico. Nel 1856 si costituì, pertanto, un Comitato composto da rappresentanti delle diverse Chiese evangeliche presenti a Genova (Anglicana inglese, Presbiteriana scozzese, Riformata svizzera, Valdese italiana), che ha sottoscritto questa dichiarazione d'intenti:
<<I sottoscritti profondamente penetrati dalla necessità di un Ospedale evangelico ad uso dei professanti di questa religione, così domiciliari come di passaggio a Genova, a qualunque nazionalità essi appartengano, prendono, sotto lo sguardo e contando sull'assistenza di Dio, la determinazione di adoprarsi all'effettuazione di un tale stabilimento, cominciandolo con un rifugio a prò di quelli fra di loro che ne hanno più urgente bisogno, secondo i mezzi di cui dispongono al presente; e colla speranza, sotto la benedizione di Dio, di dare a siffatto stabilimento una estensione corrispondente ai bisogni di tutti gli Evangelici poveri e ammalati, e nominano per l'immediata effettuazione di tale determinazione un Comitato composto dai seguenti onorevoli personaggi: Rev. Signori Jean D. Charbonnier, Alfred Strettell, James Turnbull, Ernest Vaucher; Signori Dottor Augusto Millingen, Enrico Borelli, Nimmo, Jorand, Antonio Ferrari, Adolf Gruber. Genova, addì 5 febbraio 1856>>
La prima sede dell'Ospedale Protestante fu allestita l'anno successivo in Salita San Gerolamo 75, con undici posti letto. Nel 1861 la Chiesa Libera Italiana è entrata nell'amministrazione. Nel 1867 l'Ospedale traslocò in Piazza San Bartolomeo degli Armeni (ora Salita Superiore San Rocchino) a Palazzo Morro e, due anni dopo, la Chiesa Luterana tedesca è entrata nell'amministrazione. Nel 1871 quindici anni dopo la fondazione del Nosocomio, si decise di accogliere anche malati non protestanti, salvaguardando, però, sempre la loro irrinunciabile libertà di coscienza e proibendo ogni tentativo di proselitismo.
<<è una regola che abbiamo sempre seguito e da cui non ci dipartiremo mai, quella di proibire nel modo più assoluto ogni tentativo di proselitismo confessionale nel nostro Ospedale; non è né il luogo né il momento di farlo; i nostri malati godono e godranno nel nostro asilo della più assoluta libertà di coscienza a qualunque confessione appartengano; crederemmo di mancare al più sacro dei nostri doveri esercitando su di essi una qualsiasi pressione a questo riguardo.>>
Con Regio Decreto del 2 marzo 1876 l'Ospedale fu eretto in Ente Morale e conseguì la personalità giuridica, potendo così procedere legittimamente all'acquisto della sede storica. Nel 1932, in occasione del 75° anniversario della fondazione, il nome dell'Ente cambiò da Ospedale Protestante in Ospedale Evangelico Internazionale (OEI). Dal 1942, a seguito di un bombardamento, e fino al 25 marzo 1946, l'Ospedale ha dovuto sospendere la propria attività. L'Ospedale ha festeggiato i suoi primi 100 anni nel 1957.
Nel 1969, dopo un periodo di crescita, l'Ente è stato classificato come "Ospedale generale di zona" ed ha iniziato una nuova e positiva esperienza nel servizio sanitario regionale, contrassegnata dalla firma, nel 1985, del Protocollo d'Intesa tra la Tavola Valdese (in rappresentanza delle Chiese fondatrici) e la Regione Liguria.
Nel 1997 è stata firmata la Convenzione con la Regione Liguria per l'inserimento nella programmazione dell'ASL 3 "Genovese". Nel 1998 l'OEI fu accolto nell'Ordinamento Valdese, quale Istituto autonomo a statuto speciale, nonché ente ecclesiastico senza fine di lucro. L'OEI è stato nel 2005 il primo ospedale ligure ad ottenere l'Accreditamento Istituzionale. Nel 2006 la Tavola Valdese e la Regione Liguria hanno firmato il Protocollo Aggiuntivo per una migliore definizione dei loro rapporti. Nel 2007, il 150° anniversario della fondazione, è stata sottoscritta la nuova Convenzione con la Regione Liguria, che riconosce l'Ospedale quale parte integrante del Sistema Sanitario Ligure.
Dal maggio del 2011, in attuazione degli accordi con Regione Liguria e ASL 3 "Genovese", l'Ospedale di Castelletto gestisce anche il Presidio di Genova Voltri, una realtà importante nel centro/ponente dell'area metropolitana genovese. L'Ospedale Evangelico Internazionale ha profonde radici nella città di Genova e nel cuore della popolazione e, sebbene i motivi originari della fondazione dell'Ospedale siano stati superati dalla storia, gli insegnamenti del Vangelo guidano sempre gli amministratori nel governo dell'Ente. Vi sono anche, più forti che mai, solidi legami tra OEI, Regione Liguria e le istituzioni della città.
Da "Storia dell'Ospedale Evangelico internazionale" consultabile a questo indirizzo (gennaio 2021)