Il sindacato in provincia di Alessandria comincia a operare fin dal primo dopoguerra, dopo aver iniziato a muovere i primi passi all'inizio del '900, soprattutto nelle zone in cui erano sorte le industrie e dove i lavoratori del settore agricolo stavano lentamente prendendo coscienza dei loro diritti.
Con la caduta del fascismo si ricostruiscono in Italia i sindacati sotto il controllo dei partiti politici: con il patto di Roma (1944) nasce un sindacato unitario in rappresentanza di tutti i lavoratori: la Confederazione generale italiana del lavoro (Cgil), frutto della mediazione fra esponenti delle principali correnti politiche (comunista, democristiana e socialista).
Tra la fine del 1945 e l'inizio del 1946 il sindacato esce dalla clandestinità e anche nell'Alessandrino comincia a operare la Cgil, soprattutto nelle campagne ma anche nelle fabbriche.
L'odierna Cisl, fondata il 30 aprile 1950, ha le sue origini nella Libera Cgil (Lcgil) costituita il 15 settembre 1948 da una scissione della corrente cattolica guidata dalle Acli della neonata Cgil e altri gruppi della Dc guidati da Giulio Pastore.
Dopo la scissione i sindacalisti cattolici alessandrini danno vita alla Lcgil locale con sede in Via Urbano Rattazzi 7. Animatore nel nuovo sindacato è Michele Crosio, laureato in Economia e commercio, con un passato nel movimento cattolico giovanile e un'esperienza partigiana. L'articolazione del Sindacato sul territorio nasce fin da subito attraverso recapiti zonali e comunali: Acqui Terme, Casale Monferrato, Novi Ligure, Ovada, Tortona, Valenza (Alessandra ovviamente coincide con la sede provinciale).
Il 23 ottobre 1949 si tiene il primo (e unico) congresso provinciale della Lcgil presso il salone della Camera di commercio: Michele Crosio presenta i dieci recapiti sindacali, compresi quelli mandamentali (le attuali zone) ai 46 delegati in rappresentanza dei 5096 iscritti. Il riferimento dell'Unione nel mandamento è il Segretario: Francesco Ivaldi ad Acqui, Enrico Muccio a Casale, Carlo Massa a Novi Ligure, Enrico Giraudi a Ovada, Valerio Aiassa a Tortona, Pio Bonzano a Valenza. Al termine dell'assemblea viene eletto un Consiglio direttivo che costituisce il primo nucleo dirigente della futura Cisl alessandrina.
La breve esperienza della Lcgil si esaurisce nell'aprile del 1950 quando viene decisa la fusione con la Federazione italiana lavoratori (Fil), l'ala di ispirazione socialdemocratica e repubblicana uscita anch'essa dalla Cgil. L'unione fra le due libere associazioni (con altre minori) è annunciata il primo maggio 1950, dando vita all'Unione provinciale Alessandria della Confederazione italiana sindacati lavoratori, ossia la Cisl alessandrina, con sede provinciale in Via XXIV maggio (trasferita lì tra il congresso della Lcgil e il primo della Cisl, all'ultimo piano del palazzo).
Il 21 ottobre 1951, presso il salone della Camera di commercio di Alessandria, si tiene il primo congresso della Cisl provinciale, con cui viene eletto il Consiglio provinciale dell'Unione; la composizione della Segreteria è la seguente: Michele Crosio Segretario provinciale, Guido Cattaneo Segretario organizzativo, Enrico Muccio Segretario sindacale, Francesco Ferraris Vice Segretario organizzativo. Sotto il profilo del decentramento organizzativo il congresso non produce elementi distintivi rispetto al congresso della Lcgil: le zone rimangono a riprodurre l'insieme dei servizi che il livello provinciale riesce a sviluppare, e mantengono il referente dell'Unione. Enrico Muccio ha responsabilità della zona di Casale, Eraldo Giraudi ad Ovada, Francesco Ivaldi ad Acqui, Pio Bonzano a Valenza, Giovanni Mariani a Novi Ligure, Valerio Aiassa a Tortona.
Fra il 1949 e il 1951 aumenta a sei il numero dei riferimenti della Cisl nei Comuni: tre fanno capo alla zona di Tortona (Volpedo, Castelnuovo Scrivia, Sale), tre alle zone di Casale (Cerrina, Balzola, Morano Po) segnale del potenziamento della presenza sindacale e dei suoi servizi nel territorio.
Il decennio relativo agli anni '50 copre lo spazio dei tre primi congressi (1951, 1955, 1959), un arco di tempo significativo per la società italiana dal punto di vista economico, culturale e sociale. Negli anni che precedono il secondo congresso l'economia alessandrina, che ha già maturato segni di ripresa nell'immediato dopoguerra, segue una tendenza stabilizzata su un progresso di crescita costante. L'oreficeria a Valenza e l'argenteria ad Alessandria, al contrario di altri settori, assumono nel contesto provinciale una crescita molto rapida, in particolare il settore orafo che funge nel giro di pochi anni da catalizzatore e polo attrattivo di popolazione residente con conseguente rilevante espansione della città.
Un periodo questo che vede presenti nell'Alessandrino diversi settori produttivi: ad Alessandria la celebre Borsalino, specializzata nella produzione dei cappelli; nel Casalese i cementifici e l'Eternit, che diventa leader nazionale nella produzione di manufatti in cemento-amianto e la maggiore realtà occupazionale della zona, luogo di battaglie sindacali legate alla difesa del posto di lavoro e poi alla difesa della salute; le industrie dolciarie, il settore meccanico e la lavorazione del cotone Novese con industrie dolciarie; infine il già ricordato polo orafo valenzano si sviluppa impetuosamente nel secondo dopoguerra.
Nel 1962 la riforma della scuola media pone all'attenzione della società - e anche del sindacato - il problema della scuola: durante il IV congresso la Cisl dimostra di interpretare le esigenze emergenti con sempre maggiore attenzione, tra queste la formazione dei giovani lavoratori che deve riguardare professionalità, crescita culturale e civica.
Nella seconda metà degli anni '60 il tema dell'unità sindacale incomincia a ricomparire: il dibattito all'interno della Cisl è vissuto con grande determinazione in tutte le categorie. All'inizio degli anni '70 sono i metalmeccanici protagonisti nella costruzione del sindacato unitario: nel 1973 si costituisce così la Flm (Federazione lavoratori metalmeccanici) dall'unione della Fim Cisl, della Fiom Cgil e dell'Uilm Uil.
Fra l'inizio degli anni '60, in cui si colloca il IV congresso, e l'inizio degli anni '80, in cui si celebra il IX, il mondo cambia faccia. L'attività del sindacato, dal quel momento in avanti, è sempre più incentrata su una pluralità di interventi: presenza sul posto di lavoro, formazione dei quadri, contrattazione territoriale, coordinamento delle categorie, potenziamento dei servizi, diffusione dell'informazione, tutela dei soggetti più deboli e molti altri fronti. Vengono istituite le Ust (Unioni sindacali territoriali) al posto delle Usp (Unioni sindacali provinciali) nate con l'organizzazione della Cisl all'inizio degli anni '50.
Nel 1999 la Cisl alessandrina trasferisce la propria sede da Piazza Giovanni XXIII all'antico edificio posto tra le vie Pontida, Machiavelli, Parma e Tripoli, ex convento di epoca tardo medioevale divenuto poi sede scolastica. Terminati gli impegnativi lavori di ristrutturazione la sede viene ufficialmente inaugurata il 12 gennaio 2008.
Seguendo il percorso di rinnovamento e riorganizzazione auspicato dalla Confederazione, nel 2013 vengono unificate le due unioni sindacali territoriali di Alessandria e di Asti dando vita all'Unione sindacale territoriale Cisl Alessandria-Asti, un passaggio siglato con il primo congresso Cisl Alessandria-Asti tenutosi 14 e 15 marzo a Novi Ligure.
Si elencano di seguito i Segretari generali dell'Usp (poi Ust) di Alessandria: Michele Crosio (1950-1959), Bruno Lucchese (1959-1962), Franco Coscia (1962-1981), Franco Vidimari (1981-1985), Mario Scotti (1985-1997), Giuseppe Scarsi (1997-2008), Alessio Ferraris (2008-2014). Dalla costituzione della Cisl Alessandria-Asti sono stati eletti Segretari generali Sergio Didier (2014-2017) e Marco Ciani (2017- in corso).